Auch in Speyer kam es am 22. Januar 1349 zu einem Pogrom, das die vielköpfige jüdische Gemeinde fast vollständig auslöschte. Wer konnte, floh aus der Stadt, unter anderem zum pfälzischen Kurfürsten nach Heidelberg, andere konvertierten, viele kamen um. Weder die Stadt Speyer, welche die Juden gegen die Zahlung hoher Summen unter ihren Schutz gestellt hatte, noch Kaiser Karl IV. kamen ihrer Schutzfunktion nach. Im Gegenteil: Karl IV., der auf die Unterstützung der Städte für seine Politik angewiesen war, stellte sich auf die Seite der Speyerer. Auf Wiedergutmachung konnten die Überlebenden des Pogroms nicht hoffen, ihr Hab und Gut fiel in den Besitz der Stadt. Zwar siedelten sich wenige Jahre später erneut Juden in Speyer an, doch an ihre frühere Bedeutung konnte die Gemeinde nie mehr anknüpfen.
