Nach einem ersten Brand im Jahr 1318 wurde der Fondaco dei Tedeschi stetig baulich erweitert, doch legte ein Großfeuer in der Nacht vom 27. auf den 28. Januar 1505 das gesamte Gebäude erneut in Schutt und Asche. Innerhalb weniger Tage wurde der Wiederaufbau beschlossen und der Architekt Hieronymo Thodescho damit beauftragt. Binnen nur drei Jahren entstand ein riesiger vierstöckiger Renaissance-Neubau, zu dessen prachtvoller Ausgestaltung auch namhafte Künstler wie Giorgione, Tizian und Tintoretto beitrugen.
Wie der Vorgängerbau umschloss der viereckige Gebäudekomplex einen Innenhof und diente als Warenhaus, Verwaltungsgebäude, Unterkunft und Markt zugleich. Auch nach der Entdeckung des Seewegs in Richtung Indien blieb der Fondaco in Venedig für Produkte, die über die Alpen transportiert wurden, ein zentraler und wichtiger Handelsort. Im Venedig der Gegenwart beherbergt das Gebäude ein Luxus-Einkaufszentrum.
