Die amerikanischen Ureinwohner hatten bereits bei der Expedition des spanischen Eroberers Pánfilo de Narváez’ unter der Grausamkeit der Europäer gelitten und waren alarmiert. In der Tat führte de Soto Kanonen, Handwaffen und eine Vielzahl von Hunden mit sich, die er gezielt und mit großer Brutalität gegen die einheimische Bevölkerung richtete. Die erhofften sagenhaften Reichtümer fand er während seiner vierjährigen Expedition nicht, auch gründete er keine Kolonien. Das gesamte Unternehmen war ein Fehlschlag für ihn und eine Katastrophe für die Ureinwohner. Die Spanier brachten nicht nur Tod, Sklaverei, Vergewaltigung und Verwüstung, sondern auch tödliche Krankheiten, die die einheimische Bevölkerung dezimierten. Gescheitert, starb Hernando de Soto 1542 im Mississippi-Gebiet an einem Fieber. Seine Männer versenkten seinen Leichnam im Mississippi.
