Noch im selben Jahr gründeten zwei Mitglieder der Expedition, der spanische Offizier Joaquín José Moraga und der Franziskaner Francisco Palóu, die Mission San Francisco de Asís (auch Mission Dolores), die später namensgebend für die ganze Siedlung wurde. Der kleine behelfsmäßige Bau, kaum mehr als eine Blockhütte mit Strohdach, wurde am 9. Oktober 1776 geweiht. Der noch heute bestehende Nachfolgebau wurde 1791 an einem neuen Standort im Mission District in San Francisco errichtet und ist das älteste Bauwerk der Metropole. Zum Schutz der Mission wurde noch 1776 am Golden Gate das Presidio, ein Militärstützpunkt, gegründet, der bis 1994 genutzt wurde. Mit der Mission San Francisco de Asís verfügten die Spanier nun über eine weitere Missionsstation, die der Christianisierung der indigenen Bevölkerung dienen sollte und den Besitzanspruch der spanischen Krone auf ganz Kalifornien untermauerte.
