Bevor die Europäer an der Küste auftauchten, wussten die Inka nichts von der Existenz einer Welt außerhalb der Anden. Möglicherweise hatte es in der Vergangenheit Kontakte bis nach Mittelamerika gegeben, und manche Forscher vermuten sogar, dass es zwischen beiden Regionen einen regelmäßigen Schiffsverkehr gegeben hat. Doch als die Europäer nach Amerika kamen, schienen diese Beziehungen eingestellt gewesen zu sein. Von den Aktivitäten der Spanier in Zentralamerika und an der Atlantikküste Südamerikas haben die Inka offenbar nichts erfahren.
Die Ankunft der Spanier überraschte die Inka in einem ungünstigen Moment. Wie ein spanischer Autor kommentierte, wäre den Spaniern mit 160 Mann kaum die Eroberung Perus gelungen, „hätte Gott nicht zugelassen, dass es einen äußerst grausamen Krieg zwischen Huascar und Atahualpa gab“. Der Krieg brach aus, nachdem Huayna Capac, der letzte unangefochtene Inka-Herrscher, etwa 1524 oder 1525 gestorben war. Er hatte in den letzten Jahren seiner Herrschaft Krieg im Norden des heutigen Ekuador geführt. Bevor er nach Norden aufbrach, hatte er eine Inspektion des südlichen Reichsteils unternommen und die Verwaltung neu organisiert. Dann stellte er ein großes Heer auf und erreichte etwa um 1515 das heutige Ekuador, wo er Tomebamba (das moderne Cuenca) zu seinem Operationszentrum machte. Die Bewohner im mittleren Hochland wurden durch Drohungen und kleinere Militäraktionen gezwungen, mit den Inka zu kooperieren, bevor sich Huayna Capac dem eigentlichen Gegner nördlich Quitos zuwandte. Dies war eine Gruppe verbündeter Ethnien, die Caranqui, Cayambe, Otavalo und Cochasqui, die erbitterten Widerstand gegen die Inka leisteten. Nach inkaischen Berichten dauerte es ein Jahrzehnt, bis die Caranqui und ihre Verbündeten besiegt wurden, ein Erfolg, den Huayna Capac nicht mehr genießen konnte. Ein erster Vorbote der spanischen Invasoren hatte die Anden erreicht, in Form einer Seuche, vermutlich der Pocken, die sich im Inka-Reich ausbreitete. Auch der Inka-Herrscher erkrankte und starb nach kurzer Zeit.
Bei seinem Tod zeigte sich, dass Huayna Capac einen schweren politischen Fehler gemacht hatte, denn er hatte es unterlassen, seine Nachfolge zu regeln. Wie von seinem Großvater Pachacutec festgelegt, war Huayna Capac mit seiner Schwester Cusi Rimay verheiratet gewesen, doch aus dieser Ehe gab es keine überlebenden Söhne, und Cusi Rimay war offenbar früh gestorben. Von den Söhnen aus seinen zahlreichen Ehen mit Nebenfrauen nahm Huayna Capac Atahualpa nach Norden mit, vielleicht weil er der älteste war. Er wollte ihm die Gelegenheit geben, sich im Krieg zu bewähren. Doch der Feldzug, den Atahualpa anführte, war erfolglos, und Huayna Capac nahm dies offenbar als Zeichen, dass er nicht als Nachfolger geeignet war. Er unterließ es allerdings auch, einen anderen Erben zu bestimmen, vielleicht weil die meisten seiner Söhne in Cuzco zurückgeblieben waren und er sie erst wiedersehen wollte, wenn er eine Entscheidung traf.
