Griechische Siedler aus Makedonien und Athen bevölkerten den Ort, der rasch wuchs und aufgrund seines Reichtums zu einem Juwel des östlichen Mittelmeers wurde. Die sportlichen Wettkämpfe waren bald nahezu so bekannt wie die Olympias. Einer der großen Bildhauer seiner Zeit, Eutychides, fertigte für Antiocheia eine Statue der launischen Schicksalsgöttin Tyche an, die zu einer Art Stadtwappen avancierte. Sie war in der ganzen antiken Welt berühmt und zierte die Münzen der Stadt. Solange die Seleukiden über das größte Reich in Alexanders Nachfolge herrschten, war Antiocheia nur eine ihrer Residenzstädte. Als der östliche Reichsteil am Ende des 2. Jahrhunderts v. Chr. verlorenging, wurde Antiocheia die einzige Residenz und Hauptstadt und galt jahrhundertelang als eine der großen Metropolen des Mittelmeerraums neben Rom, Alexandria und Konstantinopel.
