Die ältere Variante wurde zwischen 1483 und 1486 als Auftragswerk der Mailänder „Bruderschaft der Unbefleckten Empfängnis“ für die Franziskanerkirche San Francesco Grande angefertigt. Die „Felsgrottenmadonna“ sollte zusammen mit einem Ensemble musizierender Engel Bestandteil eines Altars werden, der zwischen 1480 und 1482 von Giacamo del Maino geschaffen wurde. An der Gesamtkonzeption des Kooperationswerks waren neben Leonardo da Vinci auch zwei lokale Künstler, die Halbbrüder Ambrogio und Evangelista de’ Predis, beteiligt. Eine Auseinandersetzung zwischen da Vinci und dem Auftraggeber über die Bezahlung ließ das Werk jedoch unvollendet. Nachdem auch der mailändische Herzog Ludovico Maria Sforza Il Moro keine Lösung herbei führen konnte, gelangte das Gemälde schließlich über den Umweg eines unbekannten Dritten an den französischen Hof.
Die erste Version der „Felsgrottenmadonna“ zeugt von einem intensiven Studium der Natur und gilt in der Kunstgeschichte als erste Landschaftsdarstellung dieser Art. Von 1491 bis 1508 arbeitete der Meister an einer zweiten Fassung der Felsgrottenmadonna – in unregelmäßigen Intervallen, denn Uneinigkeiten über den Preis verzögerten die Arbeit erneut. Die zweite Fassung, die heller gestaltet ist und mit ausgefeilten Licht-Schatten-Effekten spielt, markiert einen Wendepunkt im Schaffen des Renaissance-Künstlers und gilt als Kunstwerk von höchster kompositorischer Komplexität. Die gemeinsame Präsentation der beiden Gemälde wurde von Kunsthistorikern schon lange gefordert und ermöglicht nun einen Eindruck der künstlerischen Entwicklung da Vincis am originalen Kunstwerk selbst.
Im Mittelpunkt der Kooperation zwischen dem Louvre und der National Gallery steht außerdem das jüngst gesäuberte und restaurierte Gemälde „Die Jungfrau mit dem Kind und St. Anna“ (La Vierge, l’Enfant Jésus et sainte Anne), das gemeinsam mit dem sogenannten Burlington-Karton (The Burlington House Cartoon – Virgin and Child with Saint Anne and John the Baptist) aus der Londoner National Gallery gezeigt wird. Im Gemälde „Die Jungfrau mit dem Kind und St. Anna“, das zu den ambitioniertesten künstlerischen Werken da Vincis zählt, kulminieren schließlich zahlreiche Studien und ältere Arbeiten, zu denen auch der auf 1500 datierte Burlington-Karton zu rechnen ist. Beide Gemälde gehören somit ebenfalls in einen werkgeschichtlichen Zusammenhang. Auf der finalen Version des Selbdritt-Gemäldes wird allerdings der kleine Johannes der Täufer, der noch auf dem Burlington-Karton dargestellt ist, durch ein Lamm ersetzt. Gerade das Hauptwerk da Vincis ließ allerdings zahlreiche Fragen bezüglich Entstehungszeitraum und Auftraggeber lange ungeklärt. Erst im Jahr 2005 wurde in der Universitätsbibliothek Heidelberg eine Inkunabel mit einer kleinen Notiz gefunden, die auf das Jahr 1503 als Beginn der Arbeit hindeutet.
