Sixtus IV. gestattete in der am 1. November 1478 erlassenen Bulle „Exigit sincerae devotionis“ die Einrichtung einer eigenen Inquisition in Kastilien und Aragón, die solche Personen aufspüren sollte. Damit war die Grundlage der „Spanischen Inquisition“ gelegt, die zwar vom Papst legitimiert war, ansonsten aber mit staatlich ernannten Inquisitoren besetzt wurde und letztlich fast ganz in der Hand der beiden Herrscher lag. Sixtus‘ Vorstellungen, den Angeklagten das Recht auf Entlastungszeugen sowie ein Berufungsverfahren zuzugestehen, wiesen Isabella und Ferdinand entschieden zurück. Bis 1700 wurden weit über 40 000 Prozesse gegen konvertierte Juden, Muslime, aber auch Protestanten und Häretiker geführt, von denen etwa 800 hingerichtet wurden.
