Zunächst errichteten die mehrheitlich französischen Siedler ein Hauptquartier für die Fellhandelsgesellschaft sowie einfache Häuser und Hütten, ein Postgebäude, dann Kirche und Marktplatz. Um diesen Kern wuchs die Siedlung zu einem Zentrum für den Nord-Süd-Handel entlang dem Mississippi und zog weitere Siedler an. Einige Geschäfte und Werkstätten entstanden, und auch Sklaven gehörten bald zu den Bewohnern der Stadt. St. Louis stand zunächst unter spanischer Kontrolle, fiel 1800 zumindest formal zurück an Frankreich und wurde durch Kauf („Lousiana Purchase“, 1803) schließlich 1804 Teil der Vereinigten Staaten. Zu dem Zeitpunkt hatte die Stadt gut 1000 Einwohner, die in etwa 300 Häusern lebten. Erst als sich gegen Mitte des 19. Jahrhunderts zahlreiche neue Einwanderer – viele davon Deutsche und Iren – in St. Louis niederließen, wurde die Stadt zur Boomtown.
