Nun war Irene Kaiserin, nicht nur als Gemahlin oder Regentin, sondern als die erste alleinherrschende Frau im Byzantinischen Reich. In ihre Herrschaftszeit fällt die Kaiserkrönung Karls des Großen 800, welche die politische Trennung zwischen Oströmischem und Weströmischem Reich besiegelte. Doch Irene war keineswegs erfolgreich, denn die Armee versagte ihr in großen Teilen die Unterstützung. Auch im Palast rumorte es. Gegner Irenes am Hof versuchten, ihren Schwager Nikephoros, der nach Leos IV. Tod bereits einen Versuch unternommen hatte, den Thron zu usurpieren, als Kaiser zu installieren. Im Zuge einer Palastrevolution wurde sie am 31. Oktober 802 schließlich gestürzt. An ihrer Stelle bestieg Nikephoros den Thron und verbannte sie in ein Kloster auf der Insel Lesbos, wo sie ein Jahr später starb.
