Philipp II. versuchte während seiner gesamten Regierungszeit, die im Frieden mit Frankreich in Cateau-Cambrésis 1559 erreichte hegemoniale Stellung seiner Monarchie in Eu‧ropa mit allen Mitteln zu verteidigen und auszubauen. Dabei kam ihm die Situation in Frankreich entgegen. Dort tobten zwischen 1562 und 1598 insgesamt acht Bürgerkriege zwischen den protestantischen Hugenotten und der katholischen Mehrheit im Königreich, die die französischen Monarchen daran hinderten, den alten habsburgisch-französischen Dauerkonflikt militärisch fortzuführen.
Die osmanische Gefahr hoffte Philipp durch die Errichtung neuer Brückenköpfe in Nordafrika einzudämmen. Daher sollte zunächst das 1551 verlorene Tripolis wieder erobert werden. Doch dieses Unternehmen scheiterte 1560. Immerhin gelang den Soldaten Philipps 1564 die Eroberung des Peñón de Vélez de la Gomera. Die winzige, aber schwer befestigte Halbinsel vor der marokkanischen Küste war ein Stützpunkt von Piraten, die sich in der Vergangenheit mehrfach mit den Osmanen verbündet hatten.
Der Sieg von 1564 war jedoch insgesamt betrachtet ein bescheidener, erreicht mit einer Übermacht an Material und Menschen, der nicht gegen das Osmanische Reich selbst erzielt worden war. Die Osmanen blieben denn auch weiterhin gefährlich. Bereits im April 1565 verließ eine mächtige osmanische Flotte den Hafen von Istanbul. Ihr Ziel war Malta, eine Insel, deren Verteidigung Karl V. dem Johanniterorden übertragen hatte. Ein Verlust Maltas hätte das militärische Kräfteverhältnis im Mittelmeerraum massiv zugunsten des Osmanischen Reichs verändert. Im Mai landeten die osmanischen Truppen auf der Insel, doch gelang ihnen kein rascher Sieg. Der Orden unter dem Oberbefehl des Großmeisters Jean Parisot de la Valette verteidigte sich in seinen Festungen tapfer und fügte den Osmanen große Verluste zu. Diese befanden sich schon auf dem Rückzug, als eine schwache spanische Entsatzflotte aus Sizilien das Eiland erreichte. Philipp II. hatte viel zu lange gezögert, den Johannitern mit Entschiedenheit beizustehen. Diesen allein war die Verteidigung der Insel zu verdanken, obwohl der König danach nicht müde wurde, seine eigenen Verdienste herauszustreichen.
Auch wenn den Osmanen die Eroberung der Insel Malta nicht gelungen war, hatte die Belagerung neuerlich die große militärische Potenz der osmanischen Flotte sichtbar gemacht. Die Angst vor weiteren osmanischen Vorstößen kann zum Teil erklären, warum sich Philipp II. so unbeugsam gab, als 1568 im Königreich Granada ein Aufstand der Morisken, der maurischstämmigen Bevölkerung, ausbrach. Ihnen wurde vorgeworfen, gemeinsame Sache mit den Osmanen gegen die Monarchie Philipps II. zu machen. Daher ließ der König die Rebellion bis 1570 unbarmherzig niederschlagen.
Angesichts der prekären Lage im Mittelmeerraum hatte wiederholt eine der angrenzenden christlichen Mächte die Gründung einer anti‧osmanischen Allianz vorgeschlagen. Die Gründung einer derartigen Liga war immer wieder an den Einzelinteressen der einzelnen Mächte gescheitert. Als jedoch 1570 die Osmanen die Insel Zypern eroberten, den östlichsten Außenposten der Republik Venedig, wirkte sich dieses Ereignis katalysierend auf die Gründung der „Heiligen Liga“ aus, die im Mai 1571 in Rom unterzeichnet wurde. Die wichtigsten Mitglieder waren die Monarchie Phil-ipps II., Venedig und der Papst. Da Philipp II. versprochen hatte, die Hälfte der Ligakosten zu übernehmen, konnte er auch deren Oberbefehlshaber nominieren, seinen Halbbruder Juan de Austria (1547–1578). Die Liga hätte ihre Schiffe nach Zypern dirigieren sollen, doch die Zwistigkeiten zwischen den Kommandanten der einzelnen Einheiten verhinderten ein entschiedenes Vorgehen.
