Pergamon kann spätestens seit Eumenes II. als eine Großstadt bezeichnet werden, die ein weites Einzugsgebiet hatte und als Hauptstadt eines ausgedehnten Territoriums das Zentrum des attalidischen Reichs darstellte. Neben herrschaftlich-repräsentativen und administrativen Funktionen gab es in der Stadt auch zahlreiche Kulte, die bezüglich der Gottheiten sowie der Gestalt der Heiligtümer und der Weise der Verehrung sehr vielfältig waren. Dies lässt sich hauptsächlich anhand von Bauresten und Inschriften, Statuenweihungen, kleinen Objekten wie Gefäßen oder Statuetten belegen, die an den Kultorten gefunden wurden. Überdies sind Heiligtümer durch Nachrichten in literarischen Quellen und Darstellungen auf verschiedenen Medien, so auf Münzen, bezeugt.
Mit Pergamon werden gewöhnlich zuerst Athena und Zeus verbunden. Tatsächlich war die Göttin seit hellenistischer Zeit die Beschützerin der Stadt, doch hatte zunächst Apollon diese Funktion innegehabt. Während der achaimenidischen Herrschaft, also im 5. Jahrhundert und in der ersten Hälfte des 4. Jahrhunderts v. Chr., war auf den meisten Münzen der Kopf Apollons mit einem Lorbeerkranz im kurzen Haar abgebildet. So können wir ihn als Schutzgott Pergamons in klassischer Zeit ansprechen. Weder sein Heiligtum im Bereich der Stadt noch Einzelheiten seines Kults sind heute fassbar, Inschriften belegen jedoch eine kontinuierliche Verehrung bis in hellenistische Zeit. Schließlich bezeugen literarische Quellen die Verehrung Apollons im Asklepieion (dem Kultort seines Sohnes Asklepios); zudem werden Baureste im Zentrum dieses Heiligtums mit seiner Verehrung in Verbindung gebracht.
Athena wurde seit dem späten 4. Jahrhundert v. Chr. in Pergamon verehrt. Ihren Kult und ihr Heiligtum gründete Barsine, eine persische Prinzessin und Konkubine Alexanders des Großen. Zu jener Zeit weilte sie gemeinsam mit ihrem Sohn Herakles – angeblich einem unehelichen Kind Alexanders – in der Oberburg von Perga‧mon. Der dorische Tempel aus dem lokalen Gestein Andesit ist der älteste erhaltene Kultbau der Stadt. Nicht nur die exponierte Lage des Heiligtums auf der Akropolis, sondern auch das Erscheinen von Athena auf den pergamenischen Münzen von 320 v. Chr. an bezeugen die hohe Bedeutung der Göttin. Ihre Erhebung zur Stadtgöttin unter Eumenes I. und die zahlreichen prächtigen Weihungen der pergamenischen Könige seit Attalos I. demonstrieren ferner eine Affinität des Königshauses zu Athena. Das Heiligtum wurde besonders durch Eumenes II. gefördert, der ein umfassendes Bauprogramm in der gesamten Stadt umsetzte und den Kultplatz der Stadtgöttin mit einer Halle sowie einem eindrucksvollen Propylon (Torbau) aus Marmor ausstatten ließ.
Zeus, Vater der Athena und Oberhaupt der Götter, zeigt ebenfalls eine starke Präsenz in der Stadt, ohne jedoch die Rolle des Stadtbeschützers zu spielen. Vorrangig Münzbilder und Inschriften aus hellenistischer und römischer Zeit belegen seinen Kult. Fraglos unübertroffen ist jedoch als Kultort der Große Altar (vielfach als „Pergamonaltar“ bezeichnet) unterhalb der Athena-Terrasse, der dem Göttervater und seiner Lieblingstochter Athena geweiht war. Der an Größe, Pracht und Originalität einzigartige Bau entfaltete in seinem Reliefschmuck die gesamte griechische Götterwelt und feierte sie mit Zeus und Athena im Mittelpunkt als Retter der Welt und ihrer Ordnung. Genutzt wurde der Altar, um den beiden Gottheiten Opfer darzubringen, was der zentrale Akt in der griechischen Religion war.
